ARGX-113-1802(国際共同第Ⅱ相試験）

目的

成人CIDP患者に対するヒフデュラ®の有効性、安全性及び忍容性を評価する

試験デザイン

第Ⅱ相、多段階、多施設共同（日本を含む22か国の146施設）
ステージA：非盲検
ステージB：ランダム化治療中止、二重盲検、プラセボ対照

対象

probable又はdefinite CIDPと診断された進行性又は再発性のCIDP患者322例（日本人24例）
ステージAのレスポンダー^※はステージBに移行し、ヒフデュラ®群とプラセボ群に1:1で無作為割付された
（ステージA：322例、ステージB ヒフデュラ®群：111例、ステージB プラセボ群：110例）

※ ステージAで臨床的改善のエビデンス（ECI）が確認された患者

主な選択基準

• 18歳以上で、European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society（EFNS/PNS）の診断基準（2010）に基づいてprobable又はdefinite CIDPと診断され、進行性又は再発性の患者
• スクリーニング時点で、CIDP Disease Activity Status（CDAS）スコアが2点以上であった患者
• 導入期間の初回来院時又はステージAベースラインで、INCATスコアが2点以上であった患者
• 以下のいずれかの治療状況を満たしている場合
  • スクリーニング前6ヵ月以内に、ステロイドパルス療法、プレドニゾロン/prednisone^注1） 10mg/日換算量以下の経口副腎皮質ステロイド薬、又は免疫グロブリン療法（IVIg又はSCIg）^注2）の治療を受けており、導入期間の初回来院時にこの治療法を中止する意思がある
  • 未治療（過去にCIDPの治療歴がないか、副腎皮質ステロイド薬、免疫グロブリン療法（IVIg又はSCIg）^注2）による治療をスクリーニング前6ヵ月以上受けていない）

注1）prednisoneは本邦未承認である。
注2）一部の副腎皮質ステロイド薬、IVIg及びSCIgはCIDPに対して本邦未承認である。

投与方法

• ステージA：ヒフデュラ®^注）を週1回皮下投与した（12週間以内^※1）
• ステージB：ステージAのレスポンダー^※2をヒフデュラ®^注）群とプラセボ群^※3に1:1で無作為割付し、週１回皮下投与した（48週間以内^※4）

評価項目

ステージA

【主要評価項目】

• ステージA期間中に臨床的改善のエビデンス（ECI）^※1が確認された患者の割合（検証項目）

【副次評価項目】

• ステージA期間中に初めて臨床的改善のエビデンス（ECI）が確認されるまでの期間
• ステージA期間中に初めて臨床的に意味のある改善^※2が確認されるまでの期間
• ステージAベースラインからの調整INCATスコアの変化量
• ステージAベースラインからのI-RODSスコアの変化量
• ステージAベースラインからの平均握力の変化量
• ステージAベースラインからのMRC合計スコアの変化量
• ステージAベースラインからのTUGスコアの変化量
• ステージAベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの変化量
• ステージA期間中の血清中IgG（総IgG）濃度の変化率
• ステージA期間中にエフガルチギモドに対する抗薬物抗体（ADA）及びボルヒアルロニダーゼに対する抗体が認められた患者の割合
• ステージA期間中のエフガルチギモドに対する中和抗体の有無及びボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体の抗体価
• 有害事象及び重篤な有害事象^※3
• 臨床的に重要な臨床検査値異常の発現

※1 ECIは、ステージAベースラインと比べて調整INCATスコアの1点以上の改善が確認された場合と定義された。導入期間に調整INCATスコアの変化がなかった未治療ではない患者では、導入期間に臨床的悪化を確認した有効性パラメータに基づき、I-RODSスコアの4点以上の改善、平均握力の8kPa以上の増加又はその両方が確認された場合とした。なお、確認とは、本剤が4回以上投与されており、連続する2回の来院で同じ有効性パラメータについて基準を満たすことと定義した。
※2 臨床的に意味のある改善は、ステージAベースラインと比べて調整INCATスコアが1点以上の改善、I-RODSスコアが4点以上の改善又は平均握力が8kPa以上の増加のいずれかを満たした場合と定義された。
※3 治験薬の初回投与から最終投与後28日までに報告された有害事象

ステージB

【主要評価項目】

• ステージBベースラインから臨床的悪化（再発）^※1が初めて認められるまでの期間（検証項目）

【副次評価項目】

• CIDPの疾患進行までの期間^※2
• ステージBベースラインから48週までにI-RODSスコアの改善が認められた患者の割合^※3
• ステージBベースラインからの調整INCATスコアの変化量
• ステージBベースラインからのI-RODSスコアの変化量
• ステージBベースラインからの平均握力の変化量
• ステージBベースラインからのMRC合計スコアの変化量
• ステージBベースラインからのTUGスコアの変化量
• ステージBベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの変化量
• ステージB期間中の血清中IgG（総IgG）濃度の変化率
• ステージB期間中にエフガルチギモドに対する抗薬物抗体（ADA）及びボルヒアルロニダーゼに対する抗体が認められた患者の割合
• ステージB期間中のエフガルチギモドに対する中和抗体の有無及びボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体の抗体価
• 有害事象及び重篤な有害事象^※4
• 臨床的に重要な臨床検査値異常の発現

※1 臨床的悪化（再発）は、ステージBベースラインと比べて調整INCATスコアが1点以上悪化した場合と定義された。なお、連続する2回の来院で、ステージBベースラインに比べて調整INCATスコア1点の増加が確認される必要があった。2点以上の悪化が認められた場合は、確認は不要とした。
※2 CIDPの疾患進行までの期間は、ステージBの治験薬の初回投与を起点とし、I-RODSスコアがステージBベースラインと比べ、初めて4点以上悪化するまでの期間と定義された。
※3 I-RODSスコアの改善は、ステージB期間中に少なくとも1回以上、I-RODSスコアが4点以上改善した患者と定義した。
※4 治験薬の初回投与から最終投与後28日までに報告された有害事象

解析方法

ステージA

【主要評価項目】

主要評価項目はClopper-Pearson正確法の両側95％信頼区間を用いて要約することとした。なお、事前に規定した感度分析として、ステージBで88件目のイベントが発現し本試験の最後の患者の最終来院時点でステージAを実施中であった患者を全て除外して解析することとした。

【副次評価項目】

副次評価項目は記述統計量により要約した。

ステージB

【主要評価項目】

プラセボ群と比較したヒフデュラ^®群のイベント発現率は1であるという帰無仮説を事前に設定した。Cox比例ハザードモデルは、ステージBベースラインから臨床的悪化（再発）が初めて認められるまでの期間を従属変数、投与群を独立変数として適合させた。Cox比例ハザードモデルは、CIDPの直近6ヵ月以内の前治療歴とステージA期間中の調整INCATスコア減少で層別化した。なお、要約指標はプラセボ群に対するヒフデュラ^®群のハザード比であり、対応するWald型95％信頼区間及び両側p値を示すこととした。

【副次評価項目】

副次評価項目は記述統計量により要約した。
なお、CIDPの疾患進行までの期間は、投与群を固定効果としたCox比例ハザードモデル、ステージBベースラインから48週までにI-RODSスコアの改善が認められた患者の割合は、投与群を固定効果とし、層別因子で層別化した正確なロジスティック回帰分析を用いて解析することとした。

患者の内訳

本試験に参加した342例のうち、36例はステージAに直接登録され、導入期間から参加した306例中286例がステージAに登録されました。ステージA登録例322例中221例がステージBに登録され、ヒフデュラ^®群とプラセボ群に1:1で無作為割付されました。
ステージBで88件目の臨床的悪化（再発）のイベントが発現した時点で、ヒフデュラ^®群のうち64例が試験を完了し、35例がステージB実施中、12例がステージBの途中で試験から脱落しました。一方、プラセボ群のうち74例が試験を完了し、26例がステージB実施中、10例がステージBの途中で試験から脱落しました。また、導入期間中であった7例とステージA実施中であった22例は、継続投与試験へと移行しました。

患者背景

ステージA期間中に臨床的改善のエビデンス（ECI）が確認された患者の割合

ステージAの主解析では、ヒフデュラ^®の投与を受けたCIDP患者322例中214例（66.5％、95％信頼区間：61.0, 71.6）でECIが確認されました（検証的な解析結果）。
また、事前に規定した感度分析^※では、ヒフデュラ^®の投与を受けたCIDP患者304例中214例（70.4％、95％信頼区間：64.9, 75.5）でECIが確認されました。

ステージA期間中に初めて臨床的に意味のある改善が確認されるまでの期間

ステージAにおいて、初めて臨床的に意味のある改善が確認されるまでの期間（中央値）は22.0日（95％信頼区間：15.0, 23.0）でした。また、25％の患者ではヒフデュラ^®の最初の投与から9日後に臨床的に意味のある改善が確認されました。

ステージAベースラインからの調整INCATスコアの変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからの調整INCATスコアの平均変化量（標準偏差）は－0.9点（1.71）でした。

ステージAベースラインからのI-RODSスコアの変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからのI-RODSスコアの平均変化量（標準偏差）は7.7点（15.48）でした。

ステージAベースラインからの平均握力の変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからの平均握力の平均変化量（標準偏差）は、利き手で12.3 kPa（18.68）、非利き手で11.2 kPa（21.12）でした。

ステージAベースラインからのMRC合計スコアの変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからのMRC合計スコアの平均変化量（標準偏差）は3.8点（7.24）でした。

ステージAベースラインからのTUGスコアの変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからのTUGスコアの平均変化量（標準誤差）は－4.3秒（0.83）でした。

ステージA安全性解析対象集団
TUGスコアは、歩行機能の指標として用いられる。患者を椅子に座らせて、3m先まで往復し、椅子に座るまでの時間を計測する。臨床的に有意な改善の指標について、CIDPにおけるデータはない。

ステージAベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの変化量

ステージA最終評価時におけるステージAベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの平均変化量（標準誤差）は10.7点（1.34）でした。 

ステージA安全性解析対象集団
EQ-5D-5Lは、QOLの評価方法であり、5つの項目(①移動の程度、②身の回りの管理、③普段の活動、④痛み・不快感、⑤不安・ふさぎ込み)について、それぞれ、患者自身が回答する記述式評価と、VASを用いた評価(EQ VAS)で構成されている。評価は5段階である。

ステージBベースラインから臨床的悪化（再発）が初めて認められるまでの期間

ステージBで臨床的悪化（再発）のイベントが初めて認められた90例^※のうち、31例（27.9％）がヒフデュラ®群、59例（53.6％）がプラセボ群でした。ヒフデュラ®群ではプラセボ群と比べ、再発率は有意に低く、ハザード比は0.394（95％信頼区間：0.253, 0.614；p<0.0001、投与群を固定効果としたCox比例ハザードモデル）でした（検証的な解析結果）。

また、臨床的悪化（再発）の割合の推定値は、24週時においてヒフデュラ®群で26.2％（95％信頼区間：18.6, 36.2）、プラセボ群で54.3％（95％信頼区間：44.8, 64.4）であり、48週時においてヒフデュラ®群で34.0％（95％信頼区間：24.9, 45.2）、プラセボ群で59.8％（95％信頼区間：50.0, 69.9）でした。

CIDPの疾患進行までの期間

CIDPの疾患進行までの期間（中央値）は、ヒフデュラ^®群で未到達（95％信頼区間：247.0, 算出せず）、プラセボ群で85日（95％信頼区間：50.0, 253.0）でした。ヒフデュラ^®群でプラセボ群と比べ、CIDPの疾患進行までの期間は有意に長く、ハザード比は0.537（95％信頼区間：0.354, 0.814；名目上のp値=0.0034、投与群を固定効果としたCox比例ハザードモデル）でした。

また、CIDP疾患進行率のKaplan-Meier 推定値は、24週時においてヒフデュラ^®群で36.7％（95％信頼区間：27.7, 47.5）、プラセボ群で56.8％（95％信頼区間：46.9, 67.2）、48週時においてヒフデュラ^®群で44.9％（95％信頼区間：34.3, 57.0）、プラセボ群で62.6％（95％信頼区間：51.9, 73.3）と推定されました。

ステージBベースラインから48週までにI-RODSスコアの改善が認められた患者の割合

ステージBベースラインから48週までにI-RODSスコアの改善が認められた患者の割合は、ヒフデュラ^®群で45.0％、プラセボ群で36.4％であり、プラセボ群に対するヒフデュラ^®群のオッズ比は1.441（正確な両側95％信頼区間：0.814, 2.567；名目上のp値=0.2294、投与群を固定効果とした正確なロジスティック回帰分析）でした。

ステージBベースラインからの調整INCATスコアの変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからの調整INCATスコアの平均変化量（標準偏差）は、ヒフデュラ^®群で0.1点（1.08）、プラセボ群で0.9点（1.98）でした。

ステージBベースラインからのI-RODSスコアの変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからのI-RODSスコアの平均変化量（標準偏差）は、ヒフデュラ^®群で0.8点（12.33）、プラセボ群で－7.0点（19.10）でした。

ステージBベースラインからの平均握力の変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからの平均握力の平均変化量（標準偏差）は、ヒフデュラ^®群の利き手で2.1kPa（13.29）、非利き手で2.0kPa（17.33）、プラセボ群の利き手で－8.2kPa（20.69）、非利き手で－6.9kPa（21.30）でした。

ステージBベースラインからのMRC合計スコアの変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからのMRC合計スコアの平均変化量（標準偏差）は、ヒフデュラ^®群で－0.3点（4.53）、プラセボ群で－3.0点（8.95）でした。

ステージBベースラインからのTUGスコアの変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからのTUGスコアの平均変化量（標準誤差）は、ヒフデュラ^®群で0.8秒（0.36）、プラセボ群で1.9秒（0.60）でした。

mITT集団

ステージBベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの変化量

ステージB最終評価時におけるステージBベースラインからのEQ-5D-5L VASスコアの平均変化量（標準誤差）は、ヒフデュラ^®群で0.5点（1.77）、プラセボ群で－10.2点（2.47）でした。

ステージB安全性解析対象集団

ステージA期間中及びステージB期間中の血清中IgG（総IgG）濃度の変化率

ステージAにおいて、ヒフデュラ^®を1週間間隔で投与した際の総IgG濃度の平均値（標準誤差）は、ベースラインで1300.1mg/dL（27.5）であり、ベースラインからの変化率の推移は下図のとおりでした。

ステージA期間中及びステージB期間中にエフガルチギモドに対する抗薬物抗体（ADA）及びボルヒアルロニダーゼに対する抗体が認められた患者の割合

エフガルチギモドに対するADA及びボルヒアルロニダーゼに対する抗体は、エフガルチギモドの薬物動態、薬力学的作用、有効性及び安全性に影響を及ぼしませんでした。
ステージA期間中のエフガルチギモドに対するADAの発現割合は6.3％でした。また、ボルヒアルロニダーゼに対する抗体の発現割合は14.2％でした。
ステージB期間中のエフガルチギモドに対するADAの発現割合は、ヒフデュラ^®群で1.8％、プラセボ群で58.7％でした。
また、ボルヒアルロニダーゼに対する抗体の発現割合は、ヒフデュラ^®群で46.8％、プラセボ群で29.4％でした。

ステージA期間中及びステージB期間中のエフガルチギモドに対する中和抗体の有無とボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体の抗体価

エフガルチギモドに対する中和抗体及びボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体は、エフガルチギモドの薬物動態、薬力学的作用、有効性及び安全性に影響を及ぼしませんでした。
ステージA期間中のエフガルチギモドに対する中和抗体の発現割合は0.3％でした。
また、ボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体は検出されませんでした。
ステージB期間中のエフガルチギモドに対する中和抗体の発現割合は、ヒフデュラ^®群で未検出、プラセボ群で11.9％でした。
また、ボルヒアルロニダーゼに対する中和抗体は、ヒフデュラ^®群及びプラセボ群で検出されませんでした。

有害事象

• 有害事象はステージAのヒフデュラ^®群で322例中204例（63.4％）、ステージBのヒフデュラ^®群で111例中71例（64.0％）、プラセボ群で110例中62例（56.4％）に認められました。
• 主な有害事象（いずれかの群で5％以上に発現）は、下表のとおりでした。
• 重篤な有害事象は、ステージAのヒフデュラ^®群で21例（CIDPが14例、COVID-19、心停止・COVID-19の疑い、COVID-19肺炎、尿路結石、四肢不全麻痺、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、皮膚有棘細胞癌が各1例）、ステージBのヒフデュラ^®群で6例（前立腺癌、移行上皮癌・尿道狭窄・膀胱ポリープ、胆石症、足骨折、脳振盪、COVID-19肺炎が各1例）、ステージBのプラセボ群で6例（片耳難聴、虫垂炎、脂肪腫、CIDP、肺炎・脱水、膜性糸球体腎炎が各1例）に認められました。
• 投与中止に至った有害事象は、ステージAのヒフデュラ^®群で22例（CIDPが15例、COVID-19、心停止、そう痒症、COVID-19肺炎、四肢不全麻痺、筋力低下、注射部位発疹が各1例）、ステージBのヒフデュラ^®群で3例（前立腺癌、移行上皮癌、COVID-19肺炎が各1例）、ステージBのプラセボ群で1例（肺炎）に認められました。
• 本試験中に3例の死亡が報告され、ステージAの2例（心停止、CIDPが各1例）は治験責任医師によって治験薬との関連が否定され、ステージBのプラセボ群の1例（肺炎）は治験責任医師によって治験薬との関連が否定できないと判断されました。

臨床的に重要な臨床検査値異常の発現

血清アルブミン濃度の平均値(標準偏差)は、ベースラインで45.260g/L（3.5113）であり、ステージA最終評価時で50.681g/L（4.6583）、ステージBの12週時においてヒフデュラ^®群で52.825g/L（3.5623）、プラセボ群で45.816g/L（3.3334）でした。

自己投与が可能と判断された患者の割合

ARGX-113-1802試験中、自己投与のトレーニングを受けた104例（93.7％）のうち、78例（75.0％）がヒフデュラ®の自己投与可能と判断されました。

CDAS：CIDP Disease Activity Status
CIDP：chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：慢性炎症性脱髄性多発根神経炎
ECI：evidence of clinical improvement：臨床的改善のエビデンス
EQ-5D-5L：EuroQol 5 dimensions and 5 levels health-related quality-of life questionnaire
INCAT：Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment　　
I-RODS：Inflammatory-Rasch-built Overall Disability Scale
IVIg：intravenous immunoglobulin：経静脈的免疫グロブリン療法
MRC：Medical Research Council
SCIg：subcutaneous immunoglobulin：経皮的免疫グロブリン療法
TUG：timed up and go
VAS：visual analog scale

Allen JA, et al.: Lancet Neurol. 2024; 23(10): 1013–1024.（PMID：39304241）
［COI］本試験はargenx社の支援のもと行われた。著者にargenx社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。
社内資料：第Ⅱ相試験（ARGX-113-1802試験）（2024年12月承認、CTD2.7.6.1）（EFG90116）
社内資料：1802試験（2024年12月承認、CTD2.7.3.2.1）（EFG90110）
社内資料：有害事象の解析（2024年12月承認、CTD2.7.4.2.1）（EFG90112）
社内資料：自己投与（2024年12月承認、CTD2.7.4.5.2.2）（EFG90113）
社内資料：薬力学（ARGX-113-1802）（2024年12月承認、CTD 2.7.2.2.2.1.1）（EFG90107）
社内資料：免疫原性（2024年12月承認、CTD2.7.2.4.1）（EFG90109）
社内資料：審査報告書（2024年12月承認）