ウィフガートの作用機序

ウィフガートの作用機序（動画）

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FcRn（胎児性FcRn受容体）は、IgG自己抗体を含むIgGの血中濃度を維持

FcRnは主として細胞内に局在し、細胞内に取り込まれたIgG自己抗体を含むIgGとエンドソーム内（酸性条件下）で結合して、IgG自己抗体を含むIgGがリソソームに輸送されて分解されるのを抑制し、細胞外に再度放出（リサイクル）します。FcRnは、この機序によりIgG自己抗体を含むIgGの血中濃度を維持します^1,2,3）。

FcRnとIgG自己抗体を含むIgGが結合する^1）
FcRnと結合したIgG自己抗体を含むIgGは、リソソームでの分解を免れる^1）
こうしてFcRnは、IgG自己抗体を含むIgGの循環（高い血中濃度）を維持する^1）
つまり、FcRnは、3つのメカニズム^※によるIgG自己抗体のNMJ障害能を持続させている^1）

※ACh-AChRの結合阻害、AChRの分解促進、補体活性化

FcRnはIgGのほかに、アルブミンのリサイクリング等も担いますが、アルブミンとIgGの結合部位の違いから、IgGとアルブミンは拮抗することなくFcRnに結合します^2,3）。

1）Ulrichts P, et al. J Clin Invest. 2018;128(10):4372-4386.
［COI］本試験はargenx社の支援のもと行われた。著者にargenx社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。
2）Ward ES, et al.: Front Immunol. 2022; 13.
3）Anderson CL, et al.: Trends Immunol. 2006; 27(7): 343-348

ウィフガート：世界初、FcRnを標的としたgMG治療アプローチ

ウィフガートはFcRnに結合し、IgG自己抗体を含むIgGがFcRnへ結合するのを競合阻害します。FcRnと結合していないIgG自己抗体を含むIgGはリソソームで分解されます。つまりウィフガートはIgG自己抗体を含むIgGのリサイクルを阻害して、その分解を促進し、IgG自己抗体を含む血中IgG濃度を減少させます^1-10）。

FcRnを阻害する：ウィフガートは、IgG自己抗体を含むIgGがFcRnへ結合するのを競合阻害する^1,3,9）
IgG自己抗体を含むIgG濃度を低下させる：FcRnに結合していないIgG自己抗体を含むIgGは、リソソーム内で分解され除去される^1,4-6）
神経伝達機能を回復させる：ウィフガートは、FcRnに結合してその機能を遮断することにより、NMJでの伝達障害や機能不全をもたらすIgG自己抗体を含むIgGの血中濃度を減少させる^1,7,8）

1）ウィフガート_®点滴静注400mg　電子添文
2）Wolfe GI, et al. J Neurol Sci. 2021;430:118074.
3）Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2021;20(7):526-536.
4）Roopenian DC, Akilesh S. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715-725.
5）Ulrichts P, et al. J Clin Invest. 2018;128(10):4372-4386.
6）Ward ES, Ober RJ. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(10):892-904.
7）Koneczny I, Herbst R. Cells. 2019;8(7):671.
8）Howard JF Jr, et al. Neurology. 2019;92(23):e2661-e2673.
9）Dalakas MC et al.: Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:1–7
10） Vaccaro C, et al.: Nat Biotechnol. 2005; 23(10): 1283-1288..